Science：揭开类似物抗生素产生副作用的分子机制

试验性制剂（Sulfonamides）是一类具备对乙酰苯磺酰胺形态用制剂的总称，有广谱抗真菌性。对革兰阳性和革兰绿脓杆菌原则上有良好的抗真菌活性。

德国病理学与细菌学家格哈德·多马克经过试验验证这种物质对于外科手术性疾病链球菌感染有极强的效用。1933年美联社了用百浪多息外科手术由葡萄球菌惹来的败血症，惹来世界推崇。进一步分析见到这种染剂实际上是一种前制剂，在排泄没有任何活性，在体内由它转化成赢取有生理活性的化合物便是早期被或多或少的对乙酰苯磺酰胺。随之而来着世界大战，这一见到在医学界引来了一场氯霉素风潮。

现在，瑞士EPFL医学院的科学界洞察了试验性抗生素归因于病症的原子选择性，将尽力心理医生们采取措施将病症减到下限。

自1932年科学界见到Prontosil以来，试验性抗生素已被广泛用于牵制多种败血症，从痤疮、衣原体感染到中风。不过这类用制剂也有病症，亦会惹来更为严重的中枢内皮细胞缺陷，例如恶心、头疼、晕眩、经常出现错觉甚至精神错乱等。EPFL医学院的分析医护人员在本期的Science杂志上，首次向人们展览了，氯霉素冲击症状中枢内皮细胞系统的确定选择性。

目前，人们已经对氯霉素的作用选择性不大了解，但仍然不清楚这种用制剂归因于病症的确定选择性。 结果导致，科学界们很难对试验性用制剂做出修正，更好的症状共享外科手术。所幸的是，EPFL医学院Kai Johnsson领导的分析团队彻底解决了这个缺陷。

此前分析结果显示，堵塞一个特定酶（sepiapterin reductase）的活性，亦会影响一个重要原子——四氢生物喋呤BH4（tetrahydrobiopterin）在细胞内的水平。BH4对于serotonin和多巴胺等中枢内皮细胞递质的生物人工合成十分更为重要，而且BH4缺乏亦会惹来与氯霉素病症类似的中枢内皮细胞学家缺陷。

EPFL医学院的科学界们首次属实，氯霉素实际上尽可能与人工合成BH4的酶建构。分析医护人员利用生物技术的用制剂比对系统，见到有十种试验性用制剂亦会强烈依赖性这种BH4乙酰。随后，分析医护人员解析了这种酶的原子形态，并且恰当了氯霉素与之建构的原子选择性。

分析结果显示，在排泄培育的有机体细胞中所增加氯霉素用制剂的供应量亦会减缓BH4的浓度，指明氯霉素的确作用于人工合成BH4的生化通路。而且除了BH4，试验性用制剂还减缓了多巴胺的实际产量。分析医护人员给排泄培育的有机体中枢内皮细胞细胞处以相同口服的氯霉素，见到天然多巴胺产量的减缓与氯霉素口服大于。此外，分析医护人员引述，相同的试验性用制剂对多巴胺生产的影响相异。

这项分析首次展览，试验性用制剂亦会干涉中枢内皮细胞递质的生物人工合成，从而归因于中枢内皮细胞学家病症。同时，分析结果也洞察了用制剂活性与原子形态的关连性，有望尽力人们改善试验性用制剂的诊疗应用。

“这项分析洞察了用制剂归因于病症的原子选择性，在此基础上人们可以开发设计除此以外战略，来减缓用制剂的病症，”Kai Johnsson问道。“试验性用制剂无论如何是历史上最重要的用制剂之一，而新见到使我们尽可能更好的阐释它们。”

Tetrahydrobiopterin Biosynthesis as an Off-Target of Sulfa DrugsABSTRACTThe introduction of sulfa drugs for the chemotherapy of bacterial infections in 1935 revolutionized medicine. Although their mechanism of action is understood, the molecular bases for most of their side effects remain obscure. Here, we report that sulfamethoxazole and other sulfa drugs interfere with tetrahydrobiopterin biosynthesis through inhibition of sepiapterin reductase. Crystal structures of sepiapterin reductase with bound sulfa drugs reveal how structurally diverse sulfa drugs achieve specific inhibition of the enzyme. The effect of sulfa drugs on tetrahydrobiopterin-dependent neurotransmitter biosynthesis in cell-based assays provides a rationale for some of their central nervous system–related side effects, particularly in high-dose sulfamethoxazole therapy of Pneumocystis pneumonia. Our findings reveal an unexpected aspect of the pharmacology of sulfa drugs and might translate into their improved medical use.