NEJM：膜增生性肾小球鼻窦炎(MPGN)老概念的新理解

桑吉夫·塞西（Sanjeev Sethi）等 美国伊利诺伊州弗吉尼亚大学市梅奥病房眼疾因学与实验室兽医学 鞘增生官能血栓眼疾症（MPGN）也叫作系鞘微血管官能血栓眼疾症，其诊断是依据一组多种多样营养不良所共有的一种血栓重击Mode。MPGN大约占所有外科手术胃癌的血栓眼疾症的7%～10%，是原发官能血栓眼疾症造成了的总括期肾眼疾的第三或第四位主要或许。虽然我们对一些与MPGN涉及的营养不良已经有了很好的了解，但是，近期的成效还使另外的MPGN涉及营养不良得以推定。 临床展示出 MPGN最常普遍存在学龄前，但也可发生在其他任何年龄的人群中都。MPGN的临床展示出及眼疾程具备高度的反转官能，从良官能、缓慢成效到急剧成效的范围内展示出不一。因此，眼疾患可以展示出为无症状官能的胆石与蛋白质胃、急官能眼疾症症候群、肾眼疾症候群、慢官能肾脏眼疾，或者甚至是主动出击官能血栓眼疾症。临床展示出多种多样是由营养不良发眼疾程序的相合同以及与临床眼疾程涉及的诊断官能外科手术（顺利进行）的时机相合同归因于。肾脏损伤的程度也呈多样官能，或许显现出来、也或许不显现出来全身性。在营养不良早期就发眼疾、肾脏外科手术结果显示为增生官能发炎的眼疾患，愈来愈或许是眼疾症环境因素，而（外科手术为）黎明体MPGN的眼疾患，或许展示出为主动出击官能血栓眼疾症。相合反，外科手术结果显示同时共存除此以外修复和硬化的晚期偏离眼疾患，愈来愈或许为肾眼疾环境因素。相合比较的MPGN眼疾患比如说同时具备急官能眼疾症症候群与肾眼疾症候群的在结构上，将之叫作眼疾症-肾眼疾环境因素 。

界定与眼疾因生理学 光镜下MPGN的相合比较在结构上除此以外系鞘细胞会过多、微血管内增生以及微血管外侧重塑（构成双轨引）——所有这些外造成了血栓（微血管李群）的绒毛结构醒目。这些变化是由特异性酪氨酸质、一氧化氮q或者二者主导在血栓系鞘内或沿血栓微血管外侧沉积岩归因于。根据电侄孔径下的所见，在传统上，将MPGN界定为原发官能（特发官能）Ⅰ型 MPGN（MPGNⅠ）、Ⅱ型（MPGNⅡ）或Ⅲ型（MPGNⅢ）或继发官能MPGN。MPGNⅠ是最常见于的各种类型，以肺脏肤上沉积岩为在结构上，而MPGNⅢ同时显现出来上皮肤上以及肺脏肤上沉积岩。MPGNⅡ以血栓基底鞘内的外层器物沉积岩为在结构上（“外层器物沉积岩眼疾”）。继发官能MPGN（查克曾揭示过该眼疾8）比如说是由乳癌及其他一些感染归因于。 按照现今的界定方法， MPGNⅠ与MPGN Ⅲ或许同时除此以外特异性复合器物特异性与一氧化氮特异性的MPGN眼疾例。鉴于我们最近在认识MPGN中都一氧化氮替代种系统效用上都所给予的成效，将MPGN视作是特异性复合器物特异性或一氧化氮特异性的（营养不良）是非常实际上的（方法）。因此，当重复特异性复合器物水准消退时，就或许发生特异性复合器物特异性的MPGN，而一氧化氮特异性的MPGN发生的或许是（一些）与一氧化氮替代种系统紊乱涉及的营养不良。 特异性复合器物特异性的MPGN 抗原瓜氨酸造成了特异性复合器物在血栓的沉积岩，继而随之而来特异性复合器物特异性的MPGN，伴随由慢官能感染归因于的抗原特异性底物特异性复合器物构成，由自身特异性营养不良归因于的重复中都特异性复合器物水准消退，或者由单克隆γ-酪氨酸质眼疾归因于的发炎蛋白质瓜氨酸。特异性复合器物触发一氧化氮精华种系统的抑制以及精华种系统与总括一氧化氮种系统的一氧化氮q在系鞘内及沿微血管外侧的沉积岩（示意图1及补充附录中都的示意图1可与本文全文独自一人在NEJM.org给予）。在特异性荧光孔径下，肾脏外科手术标本一般而言可以见到特异性酪氨酸质与一氧化氮。 乳癌与其他感染 伴或不伴重复冷酪氨酸质的慢官能眼疾毒感染（如乙型肝炎及乳癌）是MPGN的一个重要或许。20世纪90年代时推断出乳癌是特异性复合器物特异性的MPGN的一个常见于或许，现已将其视为造成了MPGN的主要眼疾毒感染。除眼疾毒感染外，慢官能细菌感染（如心内鞘炎、并行官能眼疾症与脓肿）、溃疡外与寄生虫感染与MPGN涉及， 在生产者尤为如此。与MPGN有关的细菌除此以外葡萄球菌、皮肤眼疾叶为推杆、脑膜炎、痤疮丙二酸菌、肺炎感染性、布氏菌、伯纳特立克次体、诺卡菌与脑鞘炎流行性感冒。 自身特异性官能营养不良 MPGN发生于许多自身特异性官能营养不良中都，主要除此以外系统官能疾患，偶普遍存在炎热症候群、类风湿关节炎及混合官能胶质眼疾。 单克隆γ-酪氨酸质眼疾 近期的研究得出结论，单克隆γ-酪氨酸质眼疾 （也叫作诱发蛋白质瓜氨酸或浆细胞会恶官能增生）造成了的、伴或不伴冷酪氨酸质的单克隆特异性酪氨酸质在血栓的沉积岩与MPGN有关。单克隆γ-酪氨酸质眼疾以合成特异性酪氨酸质的黏膜细胞会或浆细胞会单一集落增生为在结构上，这种增生随之而来重复中都显现出来单克隆特异性酪氨酸质。在一项单中都心研究中都，实证采用血清气相合、胃液气相合或二者联用的方法顺利进行赞誉，推断出41%的不伴自身特异性官能营养不良（过程）或慢官能感染的MPGN眼疾患有单克隆γ-酪氨酸质眼疾证据。这类眼疾患的骨髓外科手术结果显示了多种眼疾况：意义不明的单克隆γ-酪氨酸质眼疾 （MGUS，最常见于的情况）、低级别 B细胞会乳腺癌、黏膜浆细胞会乳腺癌、慢官能黏膜细胞会白血眼疾及多发官能骨髓根据。笔者建议应将患有单克隆γ-酪氨酸质眼疾 以及MPGN的眼疾患归类为患有“单克隆γ-酪氨酸质眼疾 涉及官能MPGN”，而不是MGUS。 一氧化氮特异性的MPGN 一氧化氮游离（底物）在天然特异性中都具备重要效用。一氧化氮q可游离强烈增生底物的发生，造成了抗原会的趋化及对细胞会（除此以外微生器物）的调理与溶细胞会效用。一氧化氮抑制通过精华、凝集素或替代种系统发生，各种系统交汇于C3转化蛋白，该蛋白将C3甲醇为C3a与C3b。在有Bq与Dq的只能，C3b与C3 转化蛋白联合，再进一步效用于愈来愈多的C3 转化蛋白，并构成可抑制的放大环路（补充附录中都的示意图2与示意图1）。因此，C3 转化蛋白是一氧化氮游离底物中都的一个终端。C3b与C3转化蛋白的联结，也随之而来C5转换蛋白的构成，继而抑制总括一氧化氮复合器物种系统以及在细胞会较厚构成鞘袭击复合器物（C5b-C9），最终造成了细胞会的甲醇。

{nextpage}替代种系统通过C3硫酯按键的组织起来水解在重复中都（基质）保持低水准的年中抑制（“低空运作”程序 ），效用于C3b，随后，C3b与宿主细胞会鞘、细胞会外鞘[如血栓基底鞘（较厚相合）]以及致眼疾微生器物鞘联结。为避免自我损伤，替代种系统的抑制不受到不受精细的通气，并以近十年的方式顺利进行。多重一氧化氮通气与一氧化氮抑制效用蛋白质效用于游离底物的相合同水准，特别是在C3及C5转化蛋白水准。这类血浆或基质通气侄除此以外Hq、Iq、Hq涉及蛋白质1至5以及细胞会联结（cell-bound）和得出结论通气侄[如促裂变q （CD55）、一氧化氮不受体1、CD59、鞘辅q蛋白质1（CD46），以及特异性酪氨酸质还原蛋白一氧化氮不受体。Hq较慢C3转化蛋白的裂变，是Iq的辅q，协助特异性的C3b的甲醇及失活，从而在基质基因表达替代种系统。总括一氧化氮复合器物的基质通气q除此以外玻连蛋白质与簇集素。某些基质通气q（除此以外Hq与Hq涉及蛋白质1）也附于细胞会较厚与细胞会外鞘上，从而缩减了一个避免活官能一氧化氮产器物构成的额外保护程序。较厚通气q通过使沉积岩于细胞会较厚与基底鞘的C3b失活来基因表达C3转化蛋白。 替代种系统的紊乱可以因一氧化氮通气蛋白质的凋亡或消除其自身特异性底物而发生（示意图3）。例如，如果通气C3转化蛋白装配与抑制以及C3b甲醛的蛋白质（如H、I和Bq以及Hq涉及蛋白质5）发生凋亡，就可随之而来替代种系统的紊乱。C3本身的杂生殖细胞凋亡随之而来替代种系统的基质紊乱，这是因为凋亡的C3可抵挡C3转化蛋白的甲醇。瘤。 另外，通过低空运作程序所效用于的诱发的C3转化蛋白共存C3凋亡，使其并不必需抵挡Hq造成了的失活。诱发的C3转化蛋白继而甲醇正常C3等位蛋白质质所消除的C3，随之而来C3甲醛产器物水准缩减。同样，抗一氧化氮通气蛋白质（如H、Bq）特异性底物及抗C3转化蛋白本身的特异性底物，可随之而来替代种系统的过度抑制。抗C3转化蛋白特异性底物（叫作C3眼疾症q）使转化蛋白稳定，并通过预防措施转化蛋白的失活和甲醛来延长其半衰期，从而抑制替代种系统。 H与Bq、鞘辅q蛋白质及C3的某些蛋白质质多态官能也与MPGN涉及。编码Hq蛋白质质的多态官能（特别是Tyr402His等位蛋白质质反转）是研究多于的蛋白质质多态官能。与Tyr402相合比，His402在MPGN及替代种系统诱发眼疾患中都显现出来过多，功能性研究结果显示，His402损伤Hq特异性的细胞会较厚C3转化蛋白的通气。 无论是何种程序，替代种系统的紊乱随之而来活官能一氧化氮产器物的效用于，除此以外C3b与总括一氧化氮q，它们被任意海上运输至肺脏较厚（除此以外血栓）。这些一氧化氮产器物与破洞在系鞘与肺脏肤上区域的沉积岩引致血栓增生，并随之而来MPGN。特异性酪氨酸质不直接参与MPGN的致眼疾，因此，在荧光孔径下，一氧化氮特异性的MPGN一般而言为特异性酪氨酸质阴官能而一氧化氮阳官能。

尽管共存多种性状危险因素，一氧化氮诱发造成了的MPGN比如说在活着都比较较晚的时候发眼疾，提示其发眼疾要求有另外的重击或环境因素共存。此外，在高危家系中都，并非所有蛋白质质相合似的的组织都发生MPGN，这旋即得出结论其发眼疾必需其他营养不良游离因素的共存。我们推测，当共存随之而来对营养不良易感的凋亡或者等位蛋白质质反转而不发生MPGN时，或许（是因为）共存愈来愈进一步（足够）的通气程序43。但是，当有另外的重击（如一氧化氮抑制的感染）发生时，就或许会击溃这种代偿官能的通气程序，触发一氧化氮q在血栓的沉积岩。这种情况或许可以解释在许多MPGN眼疾患中都所推断出的与感染有关的反复发作的肉眼胆石（咽炎同步胆石）。同样，另外的重击（例如，MGUS眼疾患中都作为抗一氧化氮通气蛋白质自身特异性底物的单克隆蛋白质的消除）可随之而来替代种系统的紊乱以及MPGN的发眼疾。 眼疾因在结构上 特异性酪氨酸质、一氧化氮或二者同时在微血管外侧的系鞘及肺脏肤上区域的沉积岩引致急官能重击，随后比如说是炎官能（细胞会官能的或增生官能的）期，伴有炎官能细胞会内流。接下来是修复期，在该期内，新显现出来的系鞘基质随之而来系鞘蚕食，同时新棒侄基底鞘效用于，这些鞘看上去像是复制的基底鞘[叫作双轨引（tram tracks或double contours）]（示意图1与示意图2）。 将特异性荧光结果用于区分特异性复合器物特异性的MPGN与一氧化氮特异性的MPGN，并比如说指向某一个特定的眼疾因。例如，与单克隆γ-酪氨酸质眼疾涉及的MPGN结果显示κ或λ轻链限制官能的单型特异性酪氨酸质（示意图4）。与乳癌眼疾毒感染涉及的MPGN比如说结果显示IgM、IgG、C3与κ及λ轻链。伴自身特异性官能营养不良的MPGN Mode比如说除此以外多种特异性酪氨酸质与一氧化氮蛋白质——IgG、IgM、IgA、C1q、C3及κ与λ轻链。与替代种系统紊乱涉及的MPGN以系鞘内及沿微血管外侧的明亮的C3特异性染色为在结构上（示意图4）。特异性荧光孔径下没有显著的特异性酪氨酸质染色，（有助）从特异性复合器物特异性的MPGN中都区分出替代种系统紊乱造成了的MPGN。

电侄孔径比如说结果显示系鞘与肺脏肤上的沉积岩器物，在一些眼疾例中都，还可结果显示鞘内与上皮肤上的沉积岩器物。修复期长期，在新基底鞘器物质内，新基底鞘构成，微血管外侧内沉积岩，伴有来源于炎官能、系鞘和肝细胞会的细胞会成份，其结果是微血管外侧增厚及显现出来沿微血管外侧的双轨引。除外层器物沉积岩眼疾外，电侄孔径很难区分特异性复合器物特异性的MPGN与一氧化氮特异性的MPGN。电侄孔径下的展示出，可将替代种系统紊乱随之而来的MPGN再进一步可分外层器物沉积岩眼疾与C3血栓眼疾症（C3GN）。外层器物沉积岩眼疾的在结构上是嗜铼官能、虾酱样、波浪状的外层沉积岩器物替代血栓基底鞘，也发生于系鞘内，而C3GN是有系鞘、肺脏肤上（有时为上皮肤上及鞘内）的沉积岩器物（示意图4）。根据电侄孔径下的C3GN遗传学构造，按照从前的界定，C3GN最或许被叫作MPGNⅠ或MPGNⅢ。从患C3GN的眼疾患中都给予的血栓雷射显微切割成及小分子分析数据与替代种系统的非限制官能抑制一致，而这类眼疾患中都的蛋白质质组学谱与外层器物沉积岩眼疾眼疾患相合似。有实证断言，外层器物沉积岩眼疾与C3GN是一个近十年营养不良的一部分，该假说得到某些眼疾例的再进一步赞同，这些眼疾例展示出出的构造是介于外层器物沉积岩眼疾与C3GN密切关系的正常，在电侄孔径下，某些微血管袢结果显示的是外层器物沉积岩眼疾的虾酱样鞘内沉积岩，而其他微血管袢结果显示的是C3GN的肺脏肤上与上皮肤上沉积岩。 在补充附录中都，讨论了5例具备明确的可识别眼疾因的特异性复合器物特异性或一氧化氮特异性的MPGN（眼疾患）。 替代种系统紊乱与营养不良亚型 替代种系统紊乱在某些眼疾患中都造成了外层器物沉积岩眼疾，而在其他眼疾患中都造成了C3GN，最或许的或许是功能性紊乱的程度及位点（或二者外有）共存差异。另外，一氧化氮通气蛋白质的某些等位蛋白质质反转或许与外层器物沉积岩眼疾有关，而其他反转或许与C3GN有关。 特异性复合器物特异性与一氧化氮特异性的血栓重击的其他Mode 除MPGN外的其他血栓重击Mode或许是由特异性酪氨酸质、一氧化氮（或二者同时）沉积岩所造成了的。例如，系鞘增生官能血栓眼疾症、弥漫增生官能血栓眼疾症、黎明体血栓眼疾症及硬化官能血栓眼疾外或许同时显现出来在C3GN与外层器物沉积岩眼疾中都。“C3血栓眼疾”是一种泛称，它揭示了重击的相合同Mode，这一发炎或许取决于多种因素，除此以外重击的严重程度以及实施外科手术时的营养不良（过程）时相合（急官能或者慢官能），以前的治疗也或许影响外科手术的结果。 无特异性复合器物或一氧化氮的MPGN 在肝细胞会重击随之而来的血栓构成官能肺泡眼疾中都也推断出了与MPGN一致的重击Mode。急官能期时，血栓微血管内显现出来血栓鞘溶解、肺脏肿胀及纤维血栓。发炎（过程）成效为修复期及慢官能期时，发生系鞘蚕食与血栓微血管外侧重塑（除此以外双轨引构成）。因此，血栓官能粒细胞会减少官能紫癜或溶胆石毒症症候群的愈合期、与一氧化氮诱发有关的不相合比较的细菌感染官能胃毒官能症候群、抗磷脂特异性底物症候群、药器物游离的血栓构成官能肺泡眼疾、骨髓移植涉及官能肾眼疾、放射官能眼疾症、恶官能全身性及胶质眼疾外可在外科手术下展示出为MPGN的重击Mode。血栓构成官能肺泡眼疾中都，特异性荧光下比如说见于不到特异性酪氨酸质与一氧化氮，而电侄孔径下系鞘内或沿微血管外侧也无电侄外层沉积岩器物。 N Engl J Med 2012; 366:1119-1131